【本文发表在中国科技核心期刊《临床精神医学杂志》2010年第3期】

【摘要】 目的 探讨宁心汤合并齐拉西酮治疗难治性精神分裂症的疗效和安全性。方法 将60例难治性精神分裂症随机分为研究组（宁心汤合并齐拉西酮）和对照组（单用齐拉西酮），每组30例，观察治疗12周；用阳性和阴性综合征量表（PANSS）和副反应量表（TESS）评定临床疗效和安全性。 结果 治疗12周后，研究组显效率高于对照组，PANSS评分较治疗前下降，且低于同期对照组，差异有统计学意义，P<0 .05或p<0.01，但tess评分同期比较，组间差异无统计学意义，p>0.05。 结论 宁心汤对难治性精神分裂症的治疗有较好的增效作用，无明显毒副作用，临床使用安全。

【关键词】  宁心汤；齐拉西酮；精神分裂症；疗效；安全性

Increasing effect of Ningxintang in treatment of the treatment-refractory schizophrenia  DUAN Wu-gang,ZENG De-zhi,LUO Jian-wu, ZHOU Gui-ming, SHANG Xiu-zhen,LUO Shi-fang. (The Second Hospital Affiliated to Xianning University, Hubei 437100, China)

[Abstract]Objective:To explore efficacy and safety of Ningxintang combined with ziprasidone in treatment of the treatment-refractory schizophrenia.Methods: All 60 treatment-refractory patients with schizophrenia diagnosed according to CCMD-3 criteria were randomly assigned to study groups (treated with Ningxintang combined with ziprasidone ) and control group (treated with ziprasidone alone) for 12 weeks. Each had 30 cases.The Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) and Treatment Emergent Side effect Scale(TESS) were used to evaluate the efficacy and  adverse effect respectively. Results: After 12weeks, the clinical efficacy in the study group was significantly better than that in the control group. The scores of PANSS in the study group were lower significantly than those in the control group after 2 weeks. So as the scores in two groups after treatment than that before. But the incidence of adverse effect and the scores of TESS had no significant difference between the two groups. Conclusion: Ningxintang can increase the efficacy in treatment of the treatment-refractory schizophrenia. It has no toxic and adverse effect almost. And it is rather safe.

[Key words] Ningxintang  Ziprasidone  Schizophrenia  Efficacy  Safety

难治性精神分裂症(TRS)的治疗是精神科临床一大难题。为探索对其有效的治疗方法，笔者尝试用我院自行研制的中药方剂“宁心汤”合并齐拉西酮(力复君安)，对30例难治性精神分裂症进行治疗，并做了对照观察，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 

为2007年1月—2009年4月我院精神科住院患者，均符合CCMD-3精神分裂症诊断标准，总病程6年以上；至少接受过2种以上不同类型的抗精神病药物系统治疗，治疗剂量折合氯丙嗪为600mg/d，维持服药时间3个月以上，但疗效仍差（至少存在2个明显症状）；入组时阳性和阴性综合征量表（The Positive and Negative Syndrome  Scale，PANSS）总分≥60分,排除躯体及脑器质性疾病、智能障碍及慢性衰退型精神分裂症[1]。患者家属知情同意且患者未使用过齐拉西酮治疗。共收集60例，依纳入顺序按随机数字表法分为研究组和对照组，分组情况仅本研究组人员知情。研究组30例，男17例，女13例；年龄(45.7±15.6)岁；受教育年限（9.5±4.6 ）年；病程（10.5±3.5）年。对照组30例，男16例，女14例；年龄(45.4±16.2)岁；受教育年限（9.3±4.2 ）年；病程（9.9±3.4）年。两组上述资料差异无统计学意义（均P >0.05）。

1.2  治疗方法  

采用双盲对照法。入组前替换原用药物或停药1周进行清洗。入组后，两组均用齐拉西酮治疗，初始剂量为40mg/d，2周内加至120~160mg/d，分2次与食物同服。研究组平均剂量（110.5±41.5）mg/d，对照组（115.6±40.8）mg/d，两组间差异无统计学意义(P>0.05)。在此基础上研究组加服宁心汤，对照组加服外包装相同且有中药味的安慰剂，宁心汤和安慰剂均每日 1剂，分2次服用。2者均由我院制剂室用自动煎药机煎制，无菌包装，冷藏备用。由本研究项目组主管药师发放中药，医生和患者皆不知情，疗程结束评分完毕后揭盲。研究期间不合用其它抗精神病药物和电休克等治疗，对不良反应不预防用药，出现后酌情处理，观察治疗时间为12周。

1.3  中药配方

宁心汤：柴胡10g、郁金10g、川芎10g、牡丹皮10g、半夏10g、天南星10g、土茯苓15g、陈皮10g、生地10g、白芍10g、酸枣仁10g、柏子仁12g、远志10g、草乌3g、勾藤10g、甘草10g；安慰剂：丹参10g，甘草10g。

1.4  观察项目  

采取交叉评定法，即患者只接受非经治医师（对分组不知情）的评定。在治疗前和治疗后第2、4、8、12周末，用PANSS和副反应量表（ treatment emergent side effect scale ,TESS) 评定临床疗效和安全性，同时进行血尿常规、血糖、肝功能、心电图和体重监测。临床疗效以PANSS总分减分率进行判定：减分率<25 ％为无效，≥25％为有效，≥50％为显效，≥75％为临床治愈。

1.5 统计学方法

计量资料采用配对（组内前、后比较）和成组（组间同期比较） t检验；计数资料采用χ2检验，设P<0 .05为有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较   

治疗12周后，研究组临床治愈7例，显效12例，有效8例，无效3例，对照组分别为4、7、12和7例；研究组显效率（临床治愈+显效）63.33%（19/30），有效率（无效除外）90％，对照组分别为36.67％和76.67%；两组显效率差异有统计学意义（P<0 .05），但有效率差异无统计学意义（p>0.05）。

2.2 两组治疗前后不同时间PANSS评分及各因子积分比较 见表1 略

2.3  两组不良反应及TESS评分比较

 两组不良反应相似，少而轻微，主要有嗜睡、头痛、头昏、心动过速，静坐不能，恶心呕吐等，未发现血液和心、肝、肾以及内分泌功能异常，两组TESS评分同期比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。

3 讨论

难治性精神分裂症(TRS)的治疗已成为临床上一个亟待解决的难题，一般认为大约有30%的精神分裂症患者系TRS，他们对药物疗效差或完全无效，甚至恶化[2]。随着新型非典型抗精神病药物的陆续问世和广泛应用，这类患者预后有所改善，但仍不理想。氯氮平一度被国内外公认是难治性精神分裂症的首选药物，后陆续有利培酮、喹硫平、阿立哌唑等新型非典型抗精神病药与氯氮平疗效相当的报道。随着齐拉西酮在临床的广泛应用，有报道称其对难治性精神分裂症的疗效可与氯氮平媲美[3]，在传统抗精神病药治疗无效时换用齐拉西酮，仍可提高有效率[4]。但这些药物单用时显效率并不很高，抗精神病药物联用、配用增效剂或无抽搐电休克治疗不失为增效策略。另有文献报道[5，6]，中西结合治疗难治性精神分裂症可提高疗效，为临床治疗提供了新思路。

精神分裂症属于祖国医学“癫狂证”的范畴，本病的发生与七情内伤密切相关，多由所欲不遂或七情过极，导致阴阳失调，痰气上扰，气血凝滞，蒙蔽心窍，神明逆乱，发为癫狂[7]。以阴性症状为主的难治性精神分裂症多属“癫证”，其病因病机多为情感抑郁、肝气郁滞、气郁痰结、蒙蔽痰旺所致，癫病日久，又可致心血内耗，心神失养，故临床上当以疏肝理气、化痰开窍、及养血安神、补养心脾为主[8]。宁心汤以柴胡、郁金、川芎、牡丹皮为主药疏肝理气、活血化瘀，以半夏、天南星、土茯苓、陈皮为佐药燥湿化痰，以生地、白芍、酸枣仁、柏子仁、远志滋阴补血、养心安神，草乌、勾藤息风止痉治癫，甘草起调和作用。齐拉西酮与宁心汤合用，二者通过不同的机制，对难治性精神分裂症的治疗发挥协同作用，能较为有效地缓解患者病情。

本观察结果显示，治疗12周后，两组有效率虽然没有显著差异，但研究组显效率高于对照组， PANSS总分和各因子积分，自第2周开始较治疗前降低，同期对照，除阳性因子积分外，其他三项均低于对照组，均P<0 .05或p<0.01。在一定程度上说明：宁心汤与齐拉西酮合用，起效速度和最大疗效（效能）可能优于单用齐拉西酮治疗。两组tess评分同期比较，差异无统计学意义，提示宁心汤无明显的毒副作用，安全性好，可作为增效剂在临床上与抗精神病药物合用，治疗难治性精神分裂症。但本研究样本小，观察时间短，其远期疗效和不良反应也有待进一步观察研究。另外，宁心汤服用麻烦，有部分患者不适应其中药味，拒绝服用，通过做大量的心理疏导抚慰工作，才取得了患者的配合。因此，改善中药剂型和口感，提高依从性，也是需要考虑的问题。

[参考文献]

[1]  刘铁榜,臧德馨.难治性精神分裂症[J].临床精神医学杂志,2000,10(2):114-115.

[2] Citrome L, Bilder RM,Volavka J. Managing treatment-resistant  schizophrenia:evidence from randomized clinical trials[J]. J Psychiatr pract,2002,8:205-215.

[3]  唐步春,陆志新,周振和.齐拉西酮与氯氮平治疗难治性精神分裂症对照研究[J].临床心身疾病杂志,2005,11(4):303-30.

[4]  胡水亭.齐拉西酮治疗难治性精神分裂症临床观察[J].临床精神医学杂,2008, 18 (3): 204-205.

[5]  李贤佐,田明萍,李秀琴.中西医结合治疗难治性精神分裂症26例[J]. 中华全科医师杂志, 2005,4(6):384.

[6]  李银娥,郭训礼,孙建萍.中西医结合治疗难治性精神分裂症效果观察[J].护理学杂志, 2005, 20(17):35-37.

[7]  周庚生,胡纪明主编.中西医临床精神病学[M].北京:中国中医药出版社,1998:276-278.

[8]  贺国光,主编.中医学[M].4版,北京:人民卫生出版社,1998:190-215.